近距离看，发育中的视网膜就像一座拥挤的火车站：神经细胞同时出发，彼此擦肩而过，转身折返，选择出人意料的路线。然而最终形成的，却是层次精确的组织。六年半里，卡伦·诺登（Caren Norden）的团队在透明的斑马鱼胚胎中观察这一过程，发现神经元跟随邻近细胞的信号前进，而它们的某些移动还会保护正在成熟的组织——文章最后，你可以测一测自己在创造性的混乱中是如何找到方向的。
大多数神经元出生的地方都离最终目的地很远。要构建一个正常运作的神经系统，这些细胞必须穿过组织，到达后再形成有效的连接。在视网膜和大脑其他发育中的区域，还有一项任务：细胞必须排列成清晰分明的层次。科学家把这一过程称为神经元分层。
人们对视网膜中的分层是如何发生的，了解得出奇地少。大部分研究集中在大脑皮层，而且主要关注迁移的细胞本身，而不是它们周围的组织。由欧洲研究理事会（ERC）资助的 makingtheretina 项目决心改变这一状况，并在六年半的时间里，在理解视网膜如何形成方面取得了重大突破。
该项目使用斑马鱼开展研究，这是一种成熟的动物模型，非常适合观察分层。这种鱼个头小、身体透明，发育迅速，与中枢神经系统的其他部分相比，它的视网膜也相对容易观察。
关键技术是长时间光片显微成像。它每次只照亮组织中的一个薄层，足够温和，可以让胚胎连续数天保持健康。“长时间光片显微成像让我们能够实时观察斑马鱼胚胎中的细胞迁移和分层过程，”首席研究员卡伦·诺登说，她此前任职于古尔本基安分子医学研究所，现在在剑桥大学工作。
连续数天观察细胞会产生海量图像，因此生物学家邀请了计算机科学家和理论研究者加入。他们共同把实验与以下手段结合起来：
“定制的分析工具让我们能够随时间追踪细胞的运动，提取速度、方向和形状变化，从而揭示出视网膜中不同类型神经元所采用的不同策略，”诺登解释说。预测工具和理论模型帮助团队提出关于运动由什么驱动的假设，对其进行检验，并在反复迭代中不断完善。
团队起初看到的，像是混乱的神经元“交通”。然而在这表象之下，是精妙的动态调控。“我们的研究表明，精确的组织结构源自出人意料的混乱行为。不同类型的细胞同时以不同的策略移动，常常彼此擦肩而过，才抵达各自的最终位置，”诺登说。
换句话说，并不存在单一而整齐的队伍。多种神经元在同一时刻移动，各有各的行进方式，精确的层次只是所有这些旅程叠加的结果。
水平细胞就是一个很好的例子。它们并不沿着固定的路径前进，而是每个细胞各自走出一条不可预测的路线。研究人员原本预期组织的物理结构会引导它们，但事实并非如此。
引导水平细胞的是间接的细胞通信——来自相邻细胞的化学信号。这有点像在陌生的城市里，通过观察和倾听周围的人来找路，而不是沿着人行道上画好的线走。
最出人意料的发现与光感受器细胞有关。“最引人注目的是，有些神经元的运动是为了保护组织成熟。光感受器细胞来回移动，通过掉头暂时腾出它们日后要占据的空间，让相邻的祖细胞得以完成分裂，”诺登补充道。
所以，一个看似错误的举动——离开自己未来的位置再回来——其实有它的目的：给邻居留出空间，让它们完成自己的工作。同样的“腾出空间”行为在人类视网膜类器官中也被观察到，这表明它是一种保守的生物学策略。
该项目表明，发育中视网膜的组织结构与移动的细胞在不断相互塑造，同时正在形成的组织始终受到保护。其中一些显著的特点已在人类视网膜类器官中观察到，在大脑的其他区域也可能存在。
未来的研究将关注每个细胞旅程背后的分子机制，以及神经元分层有多稳健，包括它与神经元迁移缺陷中特定化学和机械信号之间的遗传联系。医学上的关键正在于此。“神经元定位错误是癫痫和智力障碍等疾病的根源。通过弄清神经元如何在斑马鱼视网膜中找到正确的位置，我们正在积累所需的认识，去探究神经系统疾病和神经发育障碍中究竟哪里出了问题，”诺登总结道。
makingtheretina 项目表明，精确的结构可以从看似无序的状态中生长出来。发育中的斑马鱼视网膜里的神经元同时移动，采用不同的策略，跟随邻居发出的化学信号，有时甚至会折返，为其他细胞腾出空间。模式生物研究在理解组织和器官如何在健康与疾病中发育方面仍然发挥着重要作用，而把实验与计算和理论工具相结合，则大大加深了这种理解。
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